Hepatitída

Pri  náleze zvýšených aminotransferáz (najmä ALT) je potrebné vždy diferenciálne-diagnosticky zvažovať  aj vírusovú etiológiu ochorenia pečene.


Aplikácia   metód  molekulovej  biológie v klinickej praxi  (polymerázová reťazová reakcia, ELISA metóda, imunobloting, rekombinantné technológie, monoklonové  protilátky,  atď.)  umožnila dosiahnuť v oblasti diagnostiky a liečby chronickej hepatitídy C významné pokroky. Týmto prístupom  riešenia  problematika  infekcie  vírusom  hepatitídy C (HCV) nadobudla interdisciplinárny  rozmer, prekrýva sa s viacerými medicínskymi odbormi a predstavuje  závažný  medicínsky  ako aj spoločensko-ekonomický  problém  aj na Slovensku.

V súčasnosti sa odhaduje, že na našej planéte je  vírusom hepatitídy C je infikovaných viac ako 200 miliónov obyvateľov.V roku 1989 po prvýkrát vírus  hepatitídy C  naklonoval   Houhghton  so svojimi spolupracovníkmi. Je známa štruktúra genómu vírusu,  cesty  prenosu  infekcie, čiastočne aj  imunopatogenetické  mechanizmy chronickej hepatitídy C, jej klinická manifestácia a diagnostické postupy. Doposiaľ sa nepodarilo pripraviť očkovaciu látku proti HCV, ako je to napríklad pri HBV infekcii (vírus hepatitídy B),  ale za pomerne  krátke obdobie sa  postupne  počas  troch  etáp,  vyvinula   efektívna  liečba, ktorá vyústila v kombinovanú imunomodulačnú a  antivírusovú liečbu pegylovaným interferónom alfa (IFN-alfa) a ribavirínom

Charakteristika HCV


HCV  sa zaraďuje do skupiny hepatotropných  vírusov rodiny  Flaviridae. Jeho podstatnou zložkou  je  jednovláknitá ribonukleová kyselina, pozostávajúca z 10 000 nukleotidov. Príslušný génový produkt obsahuje 3000 aminokyselín a delí sa posttranslačne na štrukturálne a neštrukturálne proteíny. Vírus  sa  vyznačuje značnou  heterogenitou  a na základe rozdielnej  štruktúry genómu sa  delí do 6 základných  genotypov  a 50  subtypov. Charakteristickou vlastnosťou vírusu je, že mutáciou  vytvára  odlišné neúplné genómy vírusu  tzv.  kvázispecies. Distribúcia  jednotlivých genotypov má  geografickú závislosť. V Európe  sa najčastejšie vyskytujú genotypy 1 a 3. Stanovenie genotypu  HCV má vzťah  k  závažnosti chronického poškodenia pečene, resp. k  odpovedi na imunomodulačnú liečbu (IFN-alfa  +  ribavirín).

Epidemiológia HCV infekcie

Rovnako ako vírus hepatitídy B, tak  aj HCV infekcia sa  najčastejšie prenáša  parenterálnou cestou a to krvnými derivátmi a transfúziami krvi (pred obdobím objavenia genómu  HCV), pri hemodialýze pacientov, pichnutím infikovanou ihlou (zdravotnícki pracovníci, drogovo závislí jedinci), tetovaním a piercingom. Nevylučuje sa ani prenos sexuálnym stykom najmä u   homosexuálov a promiskuitne žijúcich jedincov. Na základe  epidemiologického prieskumu pilotnej  štúdie slovenskej populácie medzi najrizikovejšie skupiny   patria  internovaní  jedinci  vo vyšetrovacej  väzbe s 36% prevalenciou, drogovo  závislí  jedinci (25%) a  hemodialyzovaní pacienti (16%). U zdravotníckych pracovníkov rovnako ako u bežnej populácie prevalencia kolíše od 0.2-0.6%.  V bežnej populácii sa vyskytuje  tzv. „sporadická forma“ hepatitídy typu  C, pri ktorej až v 50% prípadov nevieme exaktne retrospektívne  identifikovať  cestu prenosu infekcie. Epidemiologické údaje, získané analýzou slovenskej populácie,   sú zhodné s literárnymi údajmi výskytu hepatitídy C v iných  krajinách sveta. Vertikálny prenos infekcie z matky na dieťa  sa pozoroval  len v 5% prípadov.

Klinický obraz HCV infekcie

HCV sa zaraďuje medzi cytopatické  vírusy  a klinický obraz  najčastejšie prebieha pod obrazom hepatitídy. Akútna fáza ochorenia sa nevyznačuje špecifickou symptomatológiou (len 20% pacientov v akútnej fáze má subikterus kože a sklér), ktorá by upozornila postihnutého jedinca na nutnosť vyhľadať lekársku starostlivosť.  Inkubačná doba ochorenia je 15 - 160 dní.  Po parenterálnom prenose infekcie sa prítomnosť  vírusu dokazuje už v priebehu prvých štyroch dní  (PCR metóda) a protilátková odpoveď  sa začne prejavovať až po niekoľkých týždňoch infekcie (ELISA metóda). Pacienti v akútnej fáze ochorenia  môžu mať  zvýšené teploty, dyspeptické ťažkosti, hnačky. Priebeh ochorenia má charakter črevnej vírusovej infekcie a po niekoľkých dňoch ustupuje. Dvadsať percent pacientov sa v akútnej  fáze  vylieči spontánne, ich imunitné mechanizmy  sú dostačujúce  na  eradikáciu  HCV infekcie. Nakoľko akútna  fáza  infekcie pečene  nemá  charakteristickú symptomatológiu, len v zriedkavých prípadoch ju   zachytíme aj klinicky.

Charakteristickou črtou HCV infekcie je až  80-percentný  prechod ochorenia z akútnej fázy  do chronického štádia  zápalu pečene (chronická  hepatitída  trvá viac ako 6 mesiacov).  Rovnako ako v akútnej fáze aj  klinická symptomatológia pri chronickej  hepatitíde je  nešpecifická. Väčšina pacientov sa sťažuje  na zvýšenú únavu, nevýkonnosť, abdominálny dyskomfort, bolesti pod pravým rebrovým oblúkom, intermitentné hnačky. Zákernosť tejto choroby spočíva v tom, že „ticho“ bez špecifickej  symptomatológie   v priebehu 10 až 15 rokov  môže vyústiť do  ireverzibilného poškodenia  pečene - do cirhózy, resp. hepatocelulárneho   karcinómu.  

HCV infekcia sa  okrem  hepatitídy  môže  manifestovať aj tzv.  extrahepatálnymi   príznakmi (porfýria cutanea tarda, chronická membránová glomerulonefritída, Sjögrenov syndróm, kryoglobulinémia, non-Hodgkinov lymfóm a iné).

Z imunopatogenetického hľadiska  humorálny  typ imunitnej  odpovede  nemá dostatočný protektívny účinok proti HCV infekcii. Za chronický priebeh zápalu  pečene zodpovedá nedostatočná  funkcia efektorových bunkových antivírusových mechanizmov (znížená  cytotoxicita).

Diagnostika a liečba chronickej hepatitídy C

Zvýšená aktivita pečeňových testov (najmä ALT) pri biochemickom  vyšetrení upozorňuje lekára na nutnosť  vykonať  aj virologické  vyšetrenie. Na skríningové vyšetrenie sa používa ELISA metóda III. generácie, stanovujúca  prítomnosť protilátok proti HCV. V prípade pozitivity anti HCV sa pokračuje v diagnostike buď konfirmačným testom (RIBA - rekombinatný imunobloting) alebo  polymerázovou reťazovou reakciou, resp. inými hybridizačnými    metódami, ktorými sa zisťuje prítomnosť  vírusových častíc v krvi. V súčasnosti sa odporúča kvalitatívne vyšetrenie doplniť aj o kvantitatívne, spočívajúce  v stanovení počtu vírusových častíc v jednom mikrolitri séra. Tento postup je dôležitý pre vyhodnotenie účinnosti  liečby, respektíve je kritériom pre  rozhodovanie o jej trvaní (IFN-alfa +  ribavirín). Rovnako dôležité je aj stanovenie jednotlivých genotypov. Pacientov s genotypom 3 sa zvyčajne odporúča liečiť 24  týždňov, zatiaľ čo pacientov s genotypom 1   48 týždňov. Vhodné je  aj vykonanie imunologického  vyšetrenia. Veľmi nepriaznivým prognostickým faktorom  je  kombinácia HCV infekcie s HIV infekciou, alebo s konzumáciou  alkoholu.

Od objavu  vírusu v roku 1989  zaznamenávame tri dôležité etapy vo vývoji terapeutických postupov liečby chronickej hepatitídy  C. Prvou je zavedenie monoterapie  IFN-alfa, pripraveného rekombinantnou technológiou.  Glykoproteín IFN- alfa je  súčasťou humorálnej zložky  vrodenej imunity. Vyznačuje sa antivírusovou a imunostimulačnou aktivitou, prejavujúcou sa  vo zvýšenej  aktivite   prirodzených  zabíjačov a zvýšenej  expresii   HLA  I.  triedy   na  cytotoxických  bunkách.  Trvalá odpoveď (neprítomnosť  vírusových  častíc 6  mesiacov po skončení liečby)  pri  monoterapii  IFN- alfa bola  nízka  a pohybovala  sa v závislosti od dĺžky liečby od 6 - 16%.

Dôležitým prelomom v liečbe chronickej hepatitídy typu C bolo  zavedenie kombinovanej liečby   ribavirínom (prípravok s antivírusovými vlastnosťami) a  IFN-alfa. Terapeutická účinnosť sa touto kombináciou zvýšila  na 41%. Ribavirín okrem  antivírusovej aktivity má  aj imunostimulačný účinok zvyšovaním  cytotoxického  typu imunitnej odpovede (Th 1  mediovanej odpovede). 

V roku 2001  sa začala  tretia etapa liečby  chronickej   hepatitídy C zavedením pegylovanej formy IFN-alfa v kombinácii s ribavirínom. Princípom pegylovanej  formy IFN-alfa je naviazanie  molekuly interferónu  na polyetylénglykolové častice, z ktorých sa postupne  uvoľňuje, čím sa dosahujú  terapeutické hladiny až 7 dní. Táto nová lieková  forma zvýšila nielen účinnosť liečby na 60 - 75% v závislosti  od  genotypu HCV a trvania liečby,  ale zlepšila  compliance  pacientov a znížila   frekvenciu a závažnosť  tzv. očakávaných  nežiadúcich účinkov liečby.  Celkové trvanie liečby závisí od typu genotypu a pohybuje sa od 24 do 48 týždňov. Liečba IFN-alfa a ribavirínom v dlhodobom horizontze prináša  farmakoekonomický   benefit, tým že znižuje počet potenciálnych pacientov s cirhózou pečene a hepatocelulárnym  karcinómom a zlepšuje aj  kvalitu   života postihnutých jedincov.

Diagnostika a liečba chronickej hepatitídy typu C sa vykonáva v špecializovaných pracoviskách, zmluvných so zdravotnými poisťovňami. V priebehu liečby   je potrebný   klinický a laboratórny monitoring pacientov. Podľa  charakteru a intenzity tzv. očakávaných nežiadúcich účinkov sa  prispôsobuje  dávkovanie  liekov. Po ukončení liečby  manifestácia  nežiadúcich účinkov vo veľkej väčšine  ustúpi. Medzi najčastejšie nežiadúce účinky patria flu-like syndróm  (príznaky ako pri chrípke – zvýšená teplota, bolesti hlavy, svalstva a kĺbov), znížená chuť do jedla, chudnutie, stavy úzkosti a depresie a v laboratórnom obraze  anémia, trombocytopénia a  leukopénia (neutropénia).

Prevencia


Naklonovaním genómu HCV sa vytvorili podmienky pre prípravu diagnostických setov, ktorými sa  zabráni šíreniu infekcie transfúziami krvi a  krvnými derivátmi. Skríningovým  vyšetrením darcov krvi (anti HCV) sa výrazne znížilo riziko  prenosu infekcie touto cestou. Zavedenie jednorázového zdravotníckeho materiálu (ihly, striekačky) taktiež výrazne prispelo k zníženiu prenosu HCV infekcie v populácii.

Zvýšenú opatrnosť je treba venovať tetovážam a piercingom ako možnej  cesty prenosu  infekcie v prípade zanedbávania použitia  jednorázových ihiel. Postihnutí jedinci  by mali používať len vlastné hygienické prostriedky (holiaci strojček,  uterák,  zubnú kefku a pod.) a riziko infikovať  svojich partnerov  znížiť  chráneným pohlavným  stykom.

Pri ošetrení otvorených poranení postihnutých jedincov  je vhodné pracovať v gumených rukaviciach.  Ak sa u infikovaného jedinca plánuje chirurgický výkon, je potrebné zdravotnícky personál na túto skutočnosť upozorniť (zubné, gynekologické a chirurgické výkony a pod.).

Veľký význam v oblasti prevencie šírenia HCV infekcie v komunite drogovo závislých jedincov  majú aktivity viacerých občianských združení, ktoré sa okrem iného venujú aj zabezpečovaniu jednorázového materiálu (ihly) a dezinfekčných prostriedkov. Súčasne vykonávajú  edukáciu rizikových  skupín. 

Kritéria pre schválenie liečby chronickej hepatitídy typu C zdravotnými poisťovňami

Prvým predpokladom pre schválenie liečby chronickej hepatitídy typu C u rizikovej skupiny drogovo závislých je minimálne 6-mesačná drogová abstinencia, vykonávaná dispenzarizáciou v špecializovaných zariadeniach ( centrá pre liečbu drogových závislosti, psychiatrické ambulancie a resocializačné zariadenia) . Ďalším dôležitým kritériom je dôkaz vírusových častíc v krvi so stanovením genotypu HCV  a zvýšená biochemická aktivita  (zvýšené hodnoty aminotransferáz, najmä ALT). Odporúča sa aj histologické vyšetrenie pečene, ktorým sa dokazuje chronický zápal. Všetky uvedené náležitosti  musia byť k žiadosti objektívne zdokumentované.

Záver

Akútna  rovnako ako aj  chronická hepatitída C nemá  výrazný  klinický   obraz, preto je dôležité, aby ošetrujúci lekár pri náleze zvýšených   aminotransferáz zvažoval aj etiológiu HCV infekcie a pri podozrení  odoslal pacienta   na špecializované pracovisko.

Úspešné vyhľadávanie  HCV pozitívnych  jedincov a ich racionálna liečba modernými prostriedkami znižujú riziko výskytu  ťažkých foriem poškodenia pečene (cirhózy a rakoviny pečene). Okrem farmakoekonomických aspektov nezanedbateľnou skutočnosťou je, že moderná liečba chronickej  hepatitídy C výrazne zlepšuje, resp. normalizuje kvalitu života postihnutých jedincov.